赤峰娱乐行业公关技巧的案例展示

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美国科普作家丽贝卡·斯克鲁特(Rebecca skloot)写了一本著名的科普畅销书《亨丽埃塔·拉克斯的永生》，讲述了一个名叫海里埃塔·拉克丝的黑人妇女的故事，她是20世纪50年代美国南部一个贫穷的烟农，也是生命科学和医学史上最早的体外培养的永生癌细胞。

1951年，作为五个孩子的母亲，年仅30岁的遗传死于恶性子宫癌。医生们从遗传病中提取了一些肿瘤组织，开始在实验室进行人工体外培养，最终获得了一种细胞系hela(取遗传病的名字和姓氏的前两个字母)，这种细胞系在全世界几乎所有的生物医学实验室中都得到了应用。这也让我们第一次意识到，人类细胞在体外实验室中确实可以获得永生，hela也成为了Historis的不朽名字。

亨丽埃塔缺少(海里埃塔·拉克丝)。资料来源:哈佛大学

这不是科学家第一次尝试在体外培养人类细胞。19世纪初，大多数科学家认为人类或其他动物的细胞具有固有的不朽性。法国外科医生亚历克西斯·卡雷尔(alexis carrel)就是其中之一，他因在血管和器官移植方面的研究而获得1912年诺贝尔生理学或医学奖。

1912年1月17日，卡雷尔取出胚胎鸡心组织，并在自己的培养皿中培养。用了20多年的时间才定期改变从鸡胚提取物中获得的营养成分，远远超过了鸡的寿命。由于人类对永生的热情和好奇，卡雷尔的实验在当时受到了科学界和全社会的极大关注。卡雷尔还坚信，人体的所有细胞都具有永生能力，只要给它们提供合适的生长环境和营养，它们就可以无限分裂和增殖。

亚历克西斯·卡雷尔获得了1912年的诺贝尔生理医学奖。资料来源:理查德·阿瑟·诺顿

第二，赫夫里克的极限

然而，并不是每个人都同意卡雷尔关于细胞不朽的观点，而宾夕法尼亚州费城威斯达研究所的解剖学家伦纳德·海弗利克是坚定的反对者之一。

1961年，赫夫立克发现正常人的胎儿细胞在体外培养中只能分裂60次，然后细胞群停止分裂，进入衰老阶段，最后死亡[2]。赫夫弗莱克的实验结果有力地驳斥了亚历克西斯·卡雷尔的正常细胞具有永生的论点。后来，人们把hayflick观察到的细胞分裂次数的极限称为Hayflick极限。

哈维里克的研究让人们第一次清醒地认识到，只有癌细胞才能永生，任何正常的人类细胞最终都会衰老。卡雷尔已经在体外培养鸡心细胞超过20年，但这是一个乌龙事件，新鲜的鸡心细胞意外混合时，改变了鸡胚提取物的营养成分[3]。

然而，赫夫弗莱克的极限最终将与20世纪30年代发现的端粒联系起来，这将导致同样的目标，从而揭开细胞不朽的秘密。

伦纳德·海弗利克，伦纳德·海弗利克。资料来源:ramin rahimian

第三，细胞永生背后的秘密

端粒是细胞染色体末端的dna重复序列。它的最初发现和研究归功于两位著名的遗传学家:芭芭拉·麦克林托克，美国细胞遗传学家，1983年诺贝尔生理学或医学奖获得者；赫尔曼·约瑟夫·穆勒，美国果蝇遗传学家，1946年诺贝尔生理学或医学奖获得者。

20世纪30年代，麦克林托克和马勒通过不同的实验模型观察到细胞染色体末端的特殊结构(图1和图3c)。马勒将其命名为端粒，它起源于希腊语中的端粒(意为末端)和meros(意为成分)。麦克林托克的研究进一步表明，如果细胞染色体末端失去端粒，不同染色体末端之间会出现异常连接，染色体结构也会发生异常变化。因此，端粒与维持细胞染色体的结构完整性和稳定性有关[5]。

图1:染色体末端的端粒结(http://www.telomerance.net/science/)

然而，麦克林托克和马勒，以及当时的其他细胞遗传学家，注意到了端粒结构的存在，但没有人能知道端粒的物质基础，它就像一个神秘的黑匣子。虽然它包含了重要的东西，但它是如此的奇怪以至于它似乎遥不可及。

当时，人们对Karel关于正常细胞不朽的论点感到兴奋，科学家们仍在表达他们对染色体上的遗传物质是蛋白质还是dna的看法。基因在当时的生物学家心目中只是一个概念符号。因此，端粒结构的最终揭示注定要等到20世纪70年代和80年代，那时dna双螺旋早在1953年就被发现了。基因在人们心目中不再是虚幻的概念，dna重组技术已被广泛应用，基因研究已发展到分子水平。

1971年，前苏联的理论生物学家阿列克谢·奥洛夫尼科夫(alexey olovnikov)和dna双螺旋的解构主义者之一詹姆斯·沃森(james waston)以及时不时充满未知地址的沃森(Watson)认识到，复制只能沿着母体模板DNA的3-末端到5-末端进行，需要一个短的rna作为启动复制的引物。然后，在每一轮dna复制后，母染色体的3-末端dna和一段与rna引物结合的dna将在后代dna中丢失，因为它不能被复制。沃森称之为末端复制问题(图2和图3a)，并推测细胞中一定有一种保护机制来防止染色体末端变得更短和更差[6]。

阿列克谢·奥洛夫尼科夫进一步提出了细胞衰老的端粒假说，用来解释细胞分裂的赫夫里克极限问题。他认为染色体的端粒由于末端复制的问题而变得越来越短，这最终会导致染色体的不稳定，一些重要基因的丢失，并最终导致细胞衰老或死亡[7，8]。

图2:末端复制问题，rna引物的降解留下3个不能复制的末端

似乎理解端粒似乎是揭示赫夫弗莱克极限和细胞不朽背后秘密的关键！

1975年至1977年，美国耶鲁大学博士后伊丽莎白·布莱克本利用dna重组技术成功鉴定了单细胞真核生物四膜虫的端粒dna序列，该序列是由极短的dna序列ttggg[9]组成的重复序列。后来，科学家们一个接一个地鉴定了其他生物的端粒dna序列。像四膜虫一样，它们都由简单的高度重复的dna序列组成。例如，人和小鼠的端粒dna重复序列是ttaggg，它与四膜虫染色体的端粒重复序列只有一个碱基不同[10]。

然而，端粒序列的发现并不能解决赫夫里克极限和细胞永生的问题。虽然大量的端粒dna重复序列可以保持染色体的稳定性，防止它们相互融合，但对于只能通过细胞分裂进行繁殖的单细胞生物和需要始终保持分裂和增殖能力的高等生物的生殖细胞来说，它们最终必须跨越Heffleck极限才能达到细胞的永生，而且它们还必须需要沃森推测的保护机制来解决染色体在分裂和繁殖过程中的末端复制问题，确保染色体的完全复制。

此外，科学家已经注意到，同一生物的每个细胞中的端粒dna序列是长而短的。例如，四膜虫的端粒平均包含70个TTGGG重复，而人类细胞的端粒平均包含2000个TTGGG重复。重复序列数量的波动表明dna复制过程确实会导致后代端粒dna序列的丢失，但也表明细胞在染色体dna复制过程中试图通过某种机制保持端粒长度，并在缩短的dna末端重组丢失的端粒dna重复序列。

这种dna合成过程通常是由某种酶完成的。1985年，布莱克本和她的指导下的博士生卡罗尔·格雷德最终发现了端粒酶的奥秘，并最终解决了这个问题。这一系列关于端粒和端粒酶的科学研究最终使布莱克和卡罗尔以及他们的合作者、哈佛医学院的杰克·绍斯塔克获得了2009年诺贝尔生理学或医学奖。

第四，突破赫夫里克的限制

在生命科学发现的长河中，当科学家们打开神秘的黑匣子，终于瞥见自己内心的部分时，我们不禁一遍又一遍地赞美大自然的设计总是如此美丽、巧妙和简单，任何由非人类设计的精巧机器都可以与它相比来解决端粒酶的末端复制问题。

端粒酶是由rna和蛋白质组成的核糖核蛋白复合体，属于逆转录酶。以人端粒酶为例，它由三部分组成，即端粒酶rna、端粒酶结合蛋白和端粒酶活性催化单位(tert)。端粒酶活性的催化单位Tert可以利用端粒rna(序列3-caauccaau-5)作为复制模板合成端粒dna序列5 -ttaggg-3，并将其一个接一个地添加到染色体末端，以保持端粒dna的长度(图3)。

图3: (a)dna复制留下不能完全复制的3末端端粒DNA；(2)以自身核糖核酸为模板，由端粒酶延伸的端粒dna被复制；蓝色标记的细胞染色体和黄色标记的端粒。(http://www . nature . com/sci table/content/34864/sadava _ 11 _ 21 _ large _ 2 . jpg)

在正常人细胞中，端粒酶的活性受到密切调节，端粒酶催化活性单位tert的表达只能在一些需要不断分裂和增殖的细胞中检测到，如造血细胞、干细胞和生殖细胞[13]。在细胞分化过程中，干细胞经历一定量的分裂，子代细胞与周围环境相互作用，最终通过选择性基因表达转化为具有不同生物学功能的成熟细胞。然而，分化成熟的细胞一般不需要分裂和增殖，端粒酶活性也已经丧失。如果这些细胞被取出并在体外培养，它们最终将达到哈弗利克极限，停止分裂并进入衰老阶段，最终死亡。

因此，癌细胞作为某种意义上的永生化细胞，必须突破Heffleck极限，解决dna末端复制的问题。在细胞癌变过程中，各种肿瘤抑制基因的丢失和癌基因的激活可以为癌细胞松开刹车，加大赛车的油门，使其快速前进。然而，如果汽车轮胎(细胞dna)每一公里就磨损一次，总有一天轮胎会报废，无法前进。如果是这样的话，hela细胞将不会在全世界的实验室中继续分裂和增殖。

因此，邪恶的癌细胞选择重新激活端粒酶活性并增加端粒酶催化活性单位tert的表达。在所有类型的癌细胞中，大约90%的癌细胞选择了这种策略，而剩下的少数癌细胞采用另一种称为端粒替代延长(alternative加长端粒)的机制来维持端粒的长度，但我们并不完全清楚其具体机制[13]。

尽管人们长期以来一直观察到tert在癌细胞中的高表达，但直到2013年，发表在《科学》杂志上的两项研究才为我们发现了一些原因:在70%以上的黑色素瘤细胞基因组中，tert基因的表达控制区发生了dna碱基的点突变，导致tert基因的表达增加[14，15]。

随后，科学家们还在其他不同类型的癌细胞中发现了这种单碱基点突变。根据alt替代的机制，最近发表在《自然》杂志上的一项在线研究发现，由五个亚单位组成的c(复制因子c)复合物可以识别受损的端粒dna，然后招募pcna和dna聚合酶来启动端粒dna的复制和延伸[16]。自从最初发现端粒以来，已经过去了将近一个世纪。

5.找到生命衰老的开关了吗？

对端粒和端粒酶的研究不可避免地点燃了人们对延长寿命甚至在一定程度上追求永生的热情和希望，并认为人类生命的开关已经找到。

一方面，端粒酶缺乏小鼠模型老化非常快，大约在6个月内死亡，而正常小鼠的平均寿命约为2年[17]；

另一方面，一些研究表明，使用转基因技术在成年或老年小鼠中表达tert可以延长其寿命[18]，并且tert的过表达也可以使体外培养的细胞突破Heffleck的限制，成为像hela一样的永生化细胞[19]。

然而，像人类这样的多细胞高等生物的复杂性与简单的单细胞生物相差甚远，正常的寿命不能简单地由端粒和端粒酶来决定。与过早衰老有关的遗传疾病，如沃纳综合征，可能与端粒的长度有关。然而，导致这些遗传疾病的基因突变也会影响dna的修复，而DNA本身就是导致过早衰老的一个因素。

此外，对于大多数成熟并停止分裂的体细胞来说，它们的端粒不会无限缩短。因此，端粒的长度似乎不是这些细胞老化的主要决定因素。

多细胞高等动物，包括人类的生命活动，无疑是高度复杂的代谢系统。当我们把自己埋在生命过程中的某个机制、某个蛋白质或某个信号通路中时，很容易忘记生命活动的整体复杂性，忽略一些基本的自然规律。恐怕身体中细胞的永生不能代表活着的人的健康和长寿，但它更有可能导致活着的人因癌症而更加痛苦地死去[20-22]。

我相信，经过漫长的生命进化过程和与周围生存环境的相互作用，人类的生命极限已经写入了我们的基因，形成了一个不可分割的整体。如果我们想改变人类的生命极限或追求永生，我们可能必须从头开始，重新设计一个全新的基因蓝图。如果是这样，这些人还会属于人类吗？

也许，对永生的渴望是我们永恒的心，现代人也不例外。然而不幸的是，他和秦始皇一样高，一生都在寻找神仙和药物，以求长生不老。然而，他像老虎一样残暴，他从来没有想到伟大的帝国会在二战后灭亡。正如古罗马哲学家塞内卡2000年前所说，生活就像一个寓言，它的价值不在于它的长度，而在于它的内容。与其追求长寿或永生，不如让我们在有限的生命中活得更健康、更精彩、更有意义。只有当我们渐渐老去，我们才能平静地对我们的孩子说:我留给你的是一个更美好的世界！

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